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Massenimpfung gegen SARS-CoV-2: Dringende Fragen zur Sicherheit des Impfstoffs, die von internationalen Gesundheitsbehörden, Aufsichtsbehörden, Regierungen und Impfstoffentwicklern beantwortet werden müssen

Autoren: Roxana Bruno (1) , Peter McCullough (2) , Teresa Forcades i Vila (3) , Alexandra Henrion-Caude (4) , Teresa García-Gasca (5) , Galina P. Zaitzeva (6) , Sally Priester (7) , María J. Martínez Albarracín (8) , Alejandro Sousa-Escandon (9) , Fernando López Mirones (10) , Bartomeu Payeras Cifre (11) , Almudena Zaragoza Velilla (10) , Leopoldo M. Borini ()1 , Mario Mas (1) , Ramiro Salazar (1) , Edgardo Schinder (1) , Eduardo A Yahbes (1) , Marcela Witt (1), Mariana Salmeron (1) , Patricia Fernández (1) , Miriam M. Marchesini (1) , Alberto J. Kajihara (1) , Marisol V. de la Riva (1) , Patricia J. Chimeno (1) , Paola A. Grellet (1) , Matelda Lisdero (1) , Pamela Mas (1) , Abelardo J. Gatica Baudo (12) , Elisabeth Retamoza (12) , Oscar Botta (13) , Chinda C. Brandolino (13) , Javier Sciuto (14) , Mario Cabrera Avivar (14) , Mauricio Castillo (15) , Patricio Villarroel (15) , Emilia P. Poblete Rojas (15), Bárbara Aguayo (15) , Dan I. Macías Flores (15) , Jose V. Rossell (16) , Julio C. Sarmiento (17) , Victor Andrade-Sotomayor (17) , Wilfredo R. Stokes Baltazar (18) , Virna Cedeño Escobar (19) , Ulises Arrúa (20) , Atilio Farina del Río (21) , Tatiana Campos Esquivel (22) , Patricia Callisperis (23) , María Eugenia Barrientos (24) , Karina Acevedo-Whitehouse

Zusammenfassung

Seit Beginn der COVID-19-Epidemie ist ein beispielloser Wettlauf um die Erprobung neuer Plattformen, die Immunität gegen SARS-CoV-2 verleihen sollen, ausgebrochen, der zur Notzulassung verschiedener Impfstoffe geführt hat. Trotz der Fortschritte bei der frühzeitigen multiresistenten Therapie von COVID-19-Patienten besteht der aktuelle Auftrag darin, die Weltbevölkerung so schnell wie möglich zu impfen. Das Fehlen umfangreicher Tierversuche vor den klinischen Studien und die Zulassung auf der Grundlage von Sicherheitsdaten, die in Studien mit einer Dauer von weniger als 3,5 Monaten gewonnen wurden, wirft Fragen zur Sicherheit dieser Impfstoffe auf. Die kürzlich identifizierte Rolle des SARS-CoV-2-Spike-Glykoproteins bei der Induzierung der für COVID-19 charakteristischen Endothelschädigung, selbst in Abwesenheit einer Infektion, ist höchst relevant, da die meisten zugelassenen Impfstoffe die Produktion von Spike-Glykoproteinen bei den Empfängern induzieren. Angesichts der hohen Rate des Auftretens von unerwünschten Ereignissen und des breiten Spektrums der bisher berichteten Arten von unerwünschten Ereignissen sowie des Potenzials für impfstoffinduzierte Krankheitsverstärkung, Th2-Immunpathologie, Autoimmunität und Immunevasion besteht ein Bedarf an einem besseren Verständnis des Nutzens und der Risiken von Massenimpfungen, insbesondere bei Gruppen, die von klinischen Studien ausgeschlossen sind. Trotz Aufrufen zur Vorsicht wurden die Risiken einer Impfung gegen SARS-CoV-2 von Gesundheitsorganisationen und Regierungsbehörden heruntergespielt oder ignoriert. Wir plädieren für die Notwendigkeit eines pluralistischen Dialogs in der Gesundheitspolitik.

Einleitung

Seit der Ausrufung der Covid-19-Pandemie im März 2020 wurden weltweit über 150 Millionen Fälle und 3 Millionen Todesfälle gemeldet. Trotz der Fortschritte bei der frühzeitigen ambulanten multiresistenten Therapie für Hochrisikopatienten, die zu einer 85-prozentigen Reduktion von Covid-19-bedingten Krankenhausaufenthalten und Todesfällen führte [1], ist das aktuelle Kontrollparadigma die Massenimpfung. Obwohl wir den Aufwand anerkennen, der mit der Entwicklung, Produktion und Notlizenzierung von SARS-CoV-2-Impfstoffen verbunden ist, sind wir besorgt darüber, dass die Risiken von Gesundheitsorganisationen und Regierungsbehörden minimiert oder ignoriert wurden, obwohl zur Vorsicht aufgerufen wurde [2-8].

Impfstoffe gegen andere Coronaviren wurden nie für den Einsatz beim Menschen zugelassen, und die Daten, die bei der Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen, die neutralisierende Antikörper hervorrufen sollen, gewonnen wurden, zeigen, dass sie die COVID-19-Erkrankung über Antikörper-abhängiges Enhancement (ADE) und Th2-Immunpathologie verschlimmern können, unabhängig vom Impfstoff. Plattform und Liefermethode [9-11]. Es ist bekannt, dass bei Tieren, die gegen SARS-CoV und MERS-CoV geimpft wurden, nach einer viralen Provokation eine Verstärkung der Erkrankung auftritt, die auf Immunkomplexe und die Fc-vermittelte Aufnahme des Virus durch Makrophagen zurückgeführt wird, die die T-Zell-Aktivierung und Entzündung erhöhen [11 -13].

Im März 2020 bewerteten Impfstoff-Immunologen und Coronavirus-Experten die Risiken des SARS-CoV-2-Impfstoffs, basierend auf SARS-CoV-Impfstoffversuchen in Tiermodellen. Das Gremium kam zu dem Schluss, dass unerwünschte Nebenwirkungen und Immunpathologie ein echtes Problem darstellen, erklärte aber, dass ihr Risiko nicht ausreicht, um klinische Studien zu verzögern, obwohl eine kontinuierliche Überwachung erforderlich wäre [14]. Obwohl es keine eindeutigen Hinweise auf das Auftreten von UAWs und impfstoffbedingter Immunpathologie bei Probanden gibt, die mit SARS-CoV-2-Impfstoffen immunisiert wurden [15], wurden diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) in den bisherigen Sicherheitsstudien nicht speziell untersucht. Angesichts der Tatsache, dass die Nachbeobachtung der Probanden nicht länger als 2-3,5 Monate nach der zweiten Dosis dauerte [16-19], ist es unwahrscheinlich, dass eine solche SAE beobachtet wurde. Trotz 92 Meldefehlern ist nicht zu übersehen, dass selbst unter Berücksichtigung der Anzahl der verabreichten Impfstoffe laut dem US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) die Zahl der Todesfälle pro Million verabreichter Impfstoffdosen um mehr als das Zehnfache gestiegen ist. Wir glauben, dass ein offener wissenschaftlicher Dialog über die Sicherheit von Impfstoffen im Zusammenhang mit groß angelegten Impfungen dringend erforderlich ist.

In diesem Artikel beschreiben wir einige der Risiken von Massenimpfungen im Zusammenhang mit Ausschlusskriterien für Phase-3-Studien und diskutieren die GSS, die in nationalen und regionalen Systemen zur Registrierung unerwünschter Ereignisse gemeldet werden. Wir weisen auf unbeantwortete Fragen hin und machen auf die Notwendigkeit eines vorsichtigeren Vorgehens bei Massenimpfungen aufmerksam. Wir glauben, dass ein offener wissenschaftlicher Dialog über die Sicherheit von Impfstoffen im Zusammenhang mit groß angelegten Impfungen dringend erforderlich ist. In diesem Artikel beschreiben wir einige der Risiken von Massenimpfungen im Zusammenhang mit Ausschlusskriterien für Phase-3-Studien und diskutieren die in nationalen und regionalen Meldesystemen für unerwünschte Ereignisse gemeldeten GSS. Wir weisen auf unbeantwortete Fragen hin und machen auf die Notwendigkeit eines vorsichtigeren Vorgehens bei Massenimpfungen aufmerksam. Wir glauben, dass ein offener wissenschaftlicher Dialog über die Sicherheit von Impfstoffen im Zusammenhang mit groß angelegten Impfungen dringend erforderlich ist. In diesem Artikel beschreiben wir einige der Risiken von Massenimpfungen im Zusammenhang mit Ausschlusskriterien für Phase-3-Studien und diskutieren die in nationalen und regionalen Meldesystemen für unerwünschte Ereignisse gemeldeten GSS. Wir weisen auf unbeantwortete Fragen hin und machen auf die Notwendigkeit eines vorsichtigeren Vorgehens bei Massenimpfungen aufmerksam.

Ausschlusskriterien für die Phase-3-Studie SARS-CoV-2

Mit wenigen Ausnahmen haben die Impfstoffstudien gegen SARS-CoV-2 ältere Menschen ausgeschlossen [16-19], so dass es unmöglich ist, das Auftreten von Eosinophilie und erhöhter Entzündung nach der Impfung bei älteren Menschen zu identifizieren. Studien mit SARS-CoV-Impfstoffen haben gezeigt, dass immunisierte ältere Mäuse ein besonders hohes Risiko für eine potenziell tödliche Th2-Immunpathologie haben [9,20]. Trotz dieser Erkenntnisse und der äußerst begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von SARS-CoV-2-Impfstoffen bei älteren Menschen haben sich die Massenimpfkampagnen von Anfang an auf diese Altersgruppe konzentriert. Die meisten Studien haben auch schwangere und stillende Probanden sowie Personen mit chronischen und schweren Erkrankungen wie Tuberkulose, Hepatitis C, Autoimmunität, Koagulopathien, Krebs und Immunsuppression ausgeschlossen [16-29], obwohl diesen Personen der Impfstoff jetzt unter der Prämisse der Sicherheit angeboten wird.

Ein weiteres Ausschlusskriterium in fast allen Studien war eine vorherige Exposition gegenüber SARS-CoV-2. Dies ist bedauerlich, weil dadurch die Möglichkeit eliminiert wurde, hochrelevante Informationen über unerwünschte Ereignisse nach der Impfung bei Personen zu erhalten, die bereits Anti-SARS-Cov-2-Antikörper haben. Nach unserem besten Wissen werden ADEs für keine Alters- oder Krankheitsgruppe, der der Impfstoff derzeit verabreicht wird, routinemäßig überwacht. Darüber hinaus wird, obwohl ein erheblicher Teil der Bevölkerung bereits Antikörper hat [21], der Test auf den Anti-SARS-CoV-2-Antikörperstatus vor der Impfstoffverabreichung nicht routinemäßig durchgeführt.

Bleiben schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf SARS-CoV-2-Impfstoffe unbemerkt?

COVID-19 umfasst ein breites klinisches Spektrum, das von sehr leichter bis schwerer pulmonaler Pathologie bis hin zu tödlichen Multiorganerkrankungen mit entzündlichen, kardiovaskulären und oder Blutgerinnungs-Dysregulationen reicht [22-24]. In diesem Sinne wäre eine impfstoffbedingte ADR oder Immunpathologie klinisch nicht von einer schweren COVID-19 zu unterscheiden [25]. Darüber hinaus verursacht das Spike-Glykoprotein allein, auch in Abwesenheit des SARS-CoV-2-Virus, in vitro und in vivo im Syrischen Hamster (Anm. d. Red.: Goldhamster) Endothelschäden und Bluthochdruck, indem es das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) herunterreguliert und die Mitochondrienfunktion beeinträchtigt [26]. Obwohl diese Ergebnisse beim Menschen noch bestätigt werden müssen, sind die Implikationen dieses Ergebnisses erschütternd, da alle für den Notfall zugelassenen Impfstoffe auf der Verabreichung oder Induktion der Spike-Glykoproteinsynthese beruhen. Im Falle von mRNA- und Adenovirus-Impfstoffen wurde die Dauer der Spike-Produktion beim Menschen nach der Impfung in keiner Studie untersucht.

Es ist zu bedenken, dass die impfstoffinduzierte Spike-Synthese klinische Anzeichen einer schweren COVID-19-Infektion verursachen und fälschlicherweise als neue Fälle von SARS-CoV-2-Infektionen gezählt werden könnten. Wenn dies der Fall ist, werden die wahren negativen Auswirkungen der gegenwärtigen globalen Impfstrategie möglicherweise nie erkannt werden, es sei denn, Studien untersuchen speziell dieses Thema. Es gibt bereits nicht-kausale Hinweise auf einen vorübergehenden oder anhaltenden Anstieg von Todesfällen durch COVID-19 nach der Impfung in einigen Ländern (Abb. 1). In Anbetracht der Pathogenität von Spike müssen diese Todesfälle eingehend untersucht werden, um festzustellen, ob sie mit der Impfung zusammenhängen. Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Dauer der Spike-Produktion beim Menschen nach der Impfung untersucht haben.

Unerwartete unerwünschte Reaktionen auf SARS-CoV-2-Impfstoffe

Autoimmunität ist ein weiteres kritisches Thema, das angesichts des globalen Ausmaßes der SARS-CoV-2-Impfung zu berücksichtigen ist. SARS-CoV-2 hat viele immunogene Proteine, und alle bis auf eines haben Ähnlichkeiten mit menschlichen Proteinen [27]. Diese können als Quelle für Antigene dienen, was zu Autoimmunität führt [28]. Zwar könnten die gleichen Effekte auch bei einer natürlichen Infektion mit SARS-CoV-2 beobachtet werden, aber die Impfung ist für den größten Teil der Weltbevölkerung gedacht, während sich schätzungsweise nur 10 % der Weltbevölkerung mit SARS-CoV-2 infiziert haben, so Dr. Michael Ryan, Leiter der Notfallabteilung der Weltgesundheitsorganisation. Wir konnten keine Belege dafür finden, dass irgendein derzeit zugelassener Impfstoff homologe immunogene Epitope gescreent und ausgeschlossen hat, um potenzielle Autoimmunität aufgrund von Pathogenpriming zu vermeiden.

Einige unerwünschte Ereignisse, einschließlich Blutgerinnungsstörungen, wurden bereits bei gesunden, jungen Impflingen berichtet. Diese Fälle haben dazu geführt, dass die Verwendung von ChAdOx1-nCov-19 und adenoviral vektorisierten Impfstoffen von Janssen in einigen Ländern ausgesetzt oder eingestellt wurde. Es wurde nun vorgeschlagen, dass die Impfung mit ChAdOx1-nCov-19 zu einer immunthrombotischen Thrombozytopenie (ITT) führen kann, die durch Thrombozyten-aktivierende Antikörper gegen den Thrombozytenfaktor-4 vermittelt wird und klinisch eine Heparin-induzierte Autoimmunthrombozytopenie imitiert [29]. Leider wurde das Risiko bei der Zulassung dieser Impfstoffe übersehen, obwohl die durch Adenoviren induzierte Thrombozytopenie seit mehr als einem Jahrzehnt bekannt ist und ein konsistentes Ereignis mit adenoviralen Vektoren darstellt [30]. Das Risiko einer TTIV ist bei Personen, die bereits ein Risiko für Blutgerinnsel haben, wahrscheinlich höher.

Auch auf der Bevölkerungsebene kann es zu impfstoffbedingten Auswirkungen kommen. SARS-CoV-2 ist ein sich schnell entwickelndes RNA-Virus, das bisher mehr als 40.000 Varianten hervorgebracht hat [32,33], von denen einige die antigene Domäne des Spike-Glykoproteins betreffen [34,35]. Angesichts der hohen Mutationsraten könnte die impfinduzierte Synthese hoher Mengen von Anti-SARS-CoV-2-Spike-Antikörpern bei geimpften Personen theoretisch zu suboptimalen Reaktionen gegen nachfolgende Infektionen mit anderen Varianten führen [36], ein Phänomen, das als "Sin"[37] oder antigenes Priming [38] bekannt ist. Das Ausmaß, in dem Mutationen, die die Antigenität von SARS-CoV-2 beeinflussen, während der viralen Evolution fixiert werden, ist unbekannt [39], aber es ist denkbar, dass Impfstoffe als selektive Kräfte wirken, die zu Varianten mit höherer Infektiosität oder Übertragbarkeit führen. Angesichts der hohen Ähnlichkeit zwischen den bekannten SARS-CoV-2-Varianten ist dieses Szenario unwahrscheinlich [32,34], aber wenn sich zukünftige Varianten in Schlüsselepitopen weiter unterscheiden sollten, könnte die globale Impfstrategie dazu beigetragen haben, ein noch gefährlicheres Virus zu formen. Auf dieses Risiko wurde die WHO kürzlich in Form eines offenen Briefes aufmerksam gemacht [40].

Diskussion

Die hier beschriebenen Risiken sind ein großes Hindernis für die weitere weltweite Impfung gegen SARS-CoV-2. Die Sicherheit aller SARS-CoV-2-Impfstoffe muss nachgewiesen werden, bevor mehr Menschen dem Risiko dieser Experimente ausgesetzt werden, denn die Freigabe eines Impfstoffkandidaten ohne Zeit, um die daraus resultierenden gesundheitlichen Auswirkungen vollständig zu verstehen, könnte zu einer Verschärfung der aktuellen globalen Krise führen. [41]. Eine Risikostratifizierung der Geimpften ist unerlässlich. Nach Angaben der britischen Regierung haben Menschen unter 60 Jahren ein äußerst geringes Risiko, an COVID-19 zu sterben. Laut Eudravigillance treten jedoch die meisten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach der SARS-CoV-2-Impfung bei Personen im Alter von 18-64 Jahren auf. Besonders besorgniserregend ist der geplante Impfplan für Kinder ab 6 Jahren in den USA und Großbritannien. Dr. Anthony Fauci prognostizierte kürzlich, dass Jugendliche landesweit im Herbst und jüngere Kinder Anfang 2022 geimpft werden. Lee UK wartet auf Studienergebnisse, um mit der Impfung von 11 Millionen Kindern unter 18 Jahren mit den experimentellen Impfstoffen zu beginnen, da sie laut den Centers for Disease Control and Prevention eine Überlebensrate von 99,997 % haben, wenn sie mit SARS-CoV-2 infiziert werden. Nicht nur, dass COVID-19 als Bedrohung für diese Altersgruppe irrelevant ist, es gibt auch keine verlässlichen Beweise, die die Wirksamkeit oder Effektivität des Impfstoffs in dieser Bevölkerungsgruppe belegen oder schädliche Nebenwirkungen dieser experimentellen Impfstoffe ausschließen. In diesem Sinne besteht, wenn Ärzte Patienten zur elektiven Verabreichung von COVID-19 raten, ein großer Bedarf, den Nutzen und die Risiken der Verabreichung besser zu verstehen, insbesondere in untersuchten Gruppen.

Abschließend müssen im Zusammenhang mit der Notfallgenehmigung für die Verwendung von SARS-CoV-2-Impfstoffen und den derzeitigen Lücken in unserem Verständnis ihrer Sicherheit die folgenden Fragen gestellt werden:

• Ist bekannt, ob kreuzreagierende Antikörper aus früheren Coronavirus-Infektionen oder impfstoffinduzierte Antikörper das Risiko einer unbeabsichtigten Pathogenese nach Impfung mit COVID-19 beeinflussen können?

• Wurde das spezifische Risiko von unerwünschten Wirkungen, Immunpathologie, Autoimmunität und schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen den Impfstoffempfängern klar mitgeteilt, um den medizinethischen Standard des Patientenverständnisses für eine informierte Zustimmung zu erfüllen? Wenn nicht, was sind die Gründe und wie könnte es umgesetzt werden?

• Was ist der Grund für die Verabreichung des Impfstoffs an jeden Einzelnen, wenn das Risiko, an COVID-19 zu sterben, nicht über alle Altersgruppen und klinischen Bedingungen hinweg gleich ist und wenn die Phase-3-Studien ältere Menschen, Kinder und häufige spezifische Bedingungen ausschlossen?

• Welche Rechte haben Patienten, wenn sie durch einen SARS-CoV-2-Impfstoff geschädigt werden? Wer übernimmt die Kosten für die medizinische Behandlung? Wenn Ansprüche mit öffentlichen Geldern beglichen werden sollten, ist die Öffentlichkeit darüber informiert worden, dass den Impfstoffherstellern Immunität gewährt wurde und dass ihre Verantwortung, die durch den Impfstoff Geschädigten zu entschädigen, auf die Steuerzahler übertragen wurde?

Vor dem Hintergrund dieser Bedenken schlagen wir vor, die Massenimpfung zu stoppen und einen dringenden, pluralistischen, kritischen und wissenschaftlich fundierten Dialog über die Impfung gegen SARS-CoV-2 zwischen Wissenschaftlern, Ärzten, internationalen Gesundheitsagenturen, Aufsichtsbehörden, Regierungen und Impfstoffentwicklern zu eröffnen. Dies ist die einzige Möglichkeit, die derzeitige Lücke zwischen wissenschaftlichen Erkenntnissen und der öffentlichen Gesundheitspolitik in Bezug auf SARS-CoV-2-Impfstoffe zu schließen. Wir sind davon überzeugt, dass die Menschheit ein tieferes Verständnis der Risiken verdient als das, was derzeit als offizielle Position dargestellt wird. Ein offener wissenschaftlicher Dialog ist dringend notwendig, um die Erosion des öffentlichen Vertrauens in die Wissenschaft und die öffentliche Gesundheit zu vermeiden und um sicherzustellen, dass die WHO und die nationalen Gesundheitsbehörden die Interessen der Menschheit während der aktuellen Pandemie schützen. Es besteht die dringende Notwendigkeit, die öffentliche Gesundheitspolitik zu einer evidenzbasierten Medizin zurückzuführen, die auf einer sorgfältigen Bewertung der relevanten wissenschaftlichen Forschung beruht. Es ist zwingend notwendig, der Wissenschaft zu folgen.