Selbstaggregierende, langwirksame, injizierbare Mikrokristalle
Injectable drug depots have transformed our capacity to enhance medication adherence through dose simplification. Central to patient adoption of injectables is the acceptability of needle injections, with needle gauge as a key factor informing patient discomfort. Maximizing drug loading in injectables supports longer drug release while reducing injection volume and discomfort. Here, to address these requirements, we developed self-aggregating long-acting injectable microcrystals (SLIM), an injectable formulation containing drug microcrystals that self-aggregate in the subcutaneous space to form a monolithic implant with a low ratio of polymer excipient to drug (0.0625:1 w/w). By minimizing polymer content, SLIM supports injection through low-profile needles (<25 G) with high drug loading (293 mg ml−1). We demonstrate in vitro and in vivo that self-aggregation is driven by solvent exchange at the injection site and that slower-exchanging solvents result in increased microcrystal compaction and reduced implant porosity. We further show that self-aggregation enhances long-term drug release in rodents. We anticipate that SLIM could enable low-cost interventions for contraceptives.
Injizierbare Wirkstoffdepots haben unsere Möglichkeiten zur Verbesserung der Therapietreue durch eine Vereinfachung der Dosierung revolutioniert. Entscheidend für die Akzeptanz injizierbarer Präparate durch die Patienten ist die Verträglichkeit von Nadelinjektionen, wobei die Nadelstärke ein wesentlicher Faktor für das Unbehagen der Patienten ist. Die Maximierung der Wirkstoffbeladung in injizierbaren Präparaten unterstützt eine längere Wirkstofffreisetzung bei gleichzeitiger Reduzierung des Injektionsvolumens und der Beschwerden. Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, haben wir selbstaggregierende, langwirksame injizierbare Mikrokristalle (SLIM) entwickelt, eine injizierbare Formulierung, die Wirkstoffmikrokristalle enthält, die im subkutanen Raum selbstaggregieren und ein monolithisches Implantat mit einem niedrigen Verhältnis von Polymerhilfsstoff zu Wirkstoff (0,0625:1 Gew./Gew.) bilden. Durch die Minimierung des Polymeranteils ermöglicht SLIM die Injektion mit dünnen Nadeln (<25 G) bei hoher Wirkstoffbeladung (293 mg/ml). Wir zeigen in vitro und in vivo, dass die Selbstaggregation durch den Lösungsmittelaustausch an der Injektionsstelle angetrieben wird und dass langsamer austauschende Lösungsmittel zu einer erhöhten Verdichtung der Mikrokristalle und einer verringerten Porosität des Implantats führen. Wir zeigen ferner, dass die Selbstaggregation die langfristige Wirkstofffreisetzung bei Nagetieren verbessert. Wir gehen davon aus, dass SLIM kostengünstige Anwendungen für Verhütungsmittel ermöglichen könnte.
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This work was supported by the Bill & Melinda Gates Foundation