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Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS–CoV–2) has led to the coronavirus disease 2019 (COVID–19) pandemic, severely affecting public health and the global economy. Adaptive immunity plays a crucial role in fighting against SARS–CoV–2 infection and directly influences the clinical outcomes of patients. Clinical studies have indicated that patients with severe COVID–19 exhibit delayed and weak adaptive immune responses; however, the mechanism by which SARS–CoV–2 impedes adaptive immunity remains unclear. Here, by using an in vitro cell line, we report that the SARS–CoV–2 spike protein significantly inhibits DNA damage repair, which is required for effective V(D)J recombination in adaptive immunity. Mechanistically, we found that the spike protein localizes in the nucleus and inhibits DNA damage repair by impeding key DNA repair protein BRCA1 and 53BP1 recruitment to the damage site. Our findings reveal a potential molecular mechanism by which the spike protein might impede adaptive immunity and underscore the potential side effects of full-length spike-based vaccines.

Das Schwere Akute Respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hat zur Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) geführt und die öffentliche Gesundheit und die Weltwirtschaft schwer beeinträchtigt. Die adaptive Immunität spielt eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung der SARS-CoV-2-Infektion und beeinflusst direkt die klinischen Ergebnisse der Patienten. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion eine verzögerte und schwache adaptive Immunreaktion zeigen. Der Mechanismus, durch den SARS-CoV-2 die adaptive Immunität behindert, ist jedoch nach wie vor unklar. Mit Hilfe einer In-vitro-Zelllinie berichten wir, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein die DNA-Schadensreparatur, die für eine wirksame V(D)J-Rekombination in der adaptiven Immunität erforderlich ist, erheblich hemmt. Mechanistisch gesehen haben wir herausgefunden, dass das Spike-Protein im Zellkern lokalisiert ist und die DNA-Schadensreparatur hemmt, indem es die Rekrutierung der wichtigen DNA-Reparaturproteine BRCA1 und 53BP1 an der Schadensstelle behindert. Unsere Ergebnisse zeigen einen potenziellen molekularen Mechanismus auf, durch den das Spike-Protein die adaptive Immunität behindern könnte, und unterstreichen die potenziellen Nebenwirkungen von Impfstoffen auf Spike-Basis in voller Länge.

Die Studie gibt's hier. (Sicherungskopie)

Our findings provide evidence of the spike protein hijacking the DNA damage repair machinery and adaptive immune machinery in vitro. We propose a potential mechanism by which spike proteins may impair adaptive immunity by inhibiting DNA damage repair. Although no evidence has been published that SARS–CoV–2 can infect thymocytes or bone marrow lymphoid cells, our in vitro V(D)J reporter assay shows that the spike protein intensely impeded V(D)J recombination. Consistent with our results, clinical observations also show that the risk of severe illness or death with COVID–19 increases with age, especially older adults who are at the highest risk [22]. This may be because SARS–CoV–2 spike proteins can weaken the DNA repair system of older people and consequently impede V(D)J recombination and adaptive immunity. In contrast, our data provide valuable details on the involvement of spike protein subunits in DNA damage repair, indicating that full–length spike–based vaccines may inhibit the recombination of V(D)J in B cells, which is also consistent with a recent study that a full–length spike–based vaccine induced lower antibody titers compared to the RBD–based vaccine [28]. This suggests that the use of antigenic epitopes of the spike as a SARS–CoV–2 vaccine might be safer and more efficacious than the full–length spike. Taken together, we identified one of the potentially important mechanisms of SARS–CoV–2 suppression of the host adaptive immune machinery. Furthermore, our findings also imply a potential side effect of the full–length spike–based vaccine. This work will improve the understanding of COVID–19 pathogenesis and provide new strategies for designing more efficient and safer vaccines.

Unsere Ergebnisse belegen, dass das Spike-Protein die DNA-Schadensreparaturmaschinerie und die adaptive Immunmaschinerie in vitro unterwandert. Wir schlagen einen möglichen Mechanismus vor, durch den Spike-Proteine die adaptive Immunität durch Hemmung der DNA-Schadensreparatur beeinträchtigen können. Obwohl keine Beweise dafür veröffentlicht wurden, dass SARS-CoV-2 Thymozyten oder lymphoide Zellen des Knochenmarks infizieren kann, zeigt unser in vitro V(D)J-Reporter-Assay, dass das Spike-Protein die V(D)J-Rekombination stark behindert. Im Einklang mit unseren Ergebnissen zeigen auch klinische Beobachtungen, dass das Risiko einer schweren Erkrankung oder eines Todes durch COVID-19 mit dem Alter zunimmt, insbesondere bei älteren Erwachsenen, die das höchste Risiko tragen [22]. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass SARS-CoV-2-Spike-Proteine das DNA-Reparatursystem älterer Menschen schwächen und folglich die V(D)J-Rekombination und die adaptive Immunität behindern können. Im Gegensatz dazu liefern unsere Daten wertvolle Details über die Beteiligung von Spike-Protein-Untereinheiten an der DNA-Schadensreparatur, was darauf hindeutet, dass Impfstoffe auf Spike-Basis in voller Länge die Rekombination von V(D)J in B-Zellen hemmen können, was auch mit einer kürzlich durchgeführten Studie übereinstimmt, in der ein Impfstoff auf Spike-Basis in voller Länge niedrigere Antikörpertiter im Vergleich zu einem Impfstoff auf RBD-Basis induzierte [28]. Dies deutet darauf hin, dass die Verwendung antigener Epitope des Spikes als SARS-CoV-2-Impfstoff sicherer und wirksamer sein könnte als der Spike in voller Länge. Insgesamt haben wir einen der potenziell wichtigen Mechanismen der Unterdrückung des adaptiven Immunsystems des Wirts durch SARS-CoV-2 identifiziert. Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse auch auf eine mögliche Nebenwirkung des Impfstoffs auf Basis von Spikes in voller Länge hin. Diese Arbeit wird das Verständnis der Pathogenese von COVID-19 verbessern und neue Strategien für die Entwicklung effizienterer und sichererer Impfstoffe liefern.